Năm 2004,[lower-alpha 11] Michael Townley, Trevor Philips và Brad Snider thất bại khi thực hiện một vụ cướp ngân hàng tại Ludendorff, North Yankton, dẫn đến việc cả ba đều được coi là đã thiệt mạng. Chín năm sau, Michael đang sống dưới sự bảo vệ nhân chứng cùng gia đình mình tại thành phố Los Santos, với bí danh Michael De Santa. Phía bên kia thành phố, tên giang hồ đường phố Franklin Clinton đang làm việc cho một tay buôn xe hơi lừa đảo gốc Armenia, và đụng độ với Michael khi đang lấy trộm chiếc xe mới của con trai Michael; hai người sau đó trở thành bạn bè. Khi Michael phát hiện vợ mình, Amanda, ngoại tình với huấn luyện viên quần vợt của cô, hắn cùng Franklin truy đuổi tay huấn luyện viên đến một biệt thự mà Michael đã phá hủy trong cơn tức giận. Không ngờ chủ căn biệt thự đó là tình nhân của Martin Madrazo, một trùm buôn ma túy Mexico, và Martin yêu cầu Michael phải bồi thường. Michael đành tiếp tục thực hiện các hành vi phi pháp để kiếm số tiền đó với sự tham gia của Franklin. Nhờ sự giúp đỡ của Lester Crest, bạn cũ của Michael và là một hacker bị tàn tật, họ cướp một cửa hàng trang sức để trả món nợ cho Michael. Trong lúc đó, Trevor, hiện đang sống ở ngoại ô Los Santos, tình cờ xem một bản tin về vụ cướp này và nhận ra Michael là thủ phạm; mặc dù Trevor vẫn luôn tưởng rằng Michael đã chết trong vụ cướp bất thành chín năm về trước. Trevor đi tìm Michael và buộc Michael phải chấp nhận sự trở lại của Trevor trong cuộc sống của mình.

Dần dần, các nhân vật chính bắt đầu mất kiểm soát trong cuộc sống cá nhân. Các hành vi ngày một bất hảo của Michael khiến gia đình hắn bỏ đi. Sau khi trở thành một nhà sản xuất phim tại studio phim Richards Majestic, Michael xung đột với Devin Weston, một tỉ phú đầu tư mạo hiểm tự thân và là kẻ chiếm quyền kiểm soát công ty thông qua việc mua lượng lớn cổ phần. Devin đe dọa sẽ trả thù sau khi Michael dập tắt kế hoạch đóng cửa studio phim. Trong khi đó, Franklin giải cứu bạn mình, Lamar Davis, khỏi tên giang hồ thuộc băng nhóm đối địch Harold "Stretch" Joseph, người liên tục tìm cách giết Lamar để chứng tỏ bản thân với băng đảng mới của hắn. Cùng thời điểm này, những hành động liều lĩnh của Trevor nhằm nắm quyền kiểm soát các chợ đen ở Quận Blaine đã khiến hắn gây chiến với băng tội phạm The Lost, một số băng đảng Mỹ Latinh, những tay buôn ma túy đá đối địch, công ty an ninh tư nhân Merryweather Security cũng như thủ lĩnh Hội Tam Hoàng Wei Cheng.

Dave Norton và Steve Haines, hai đặc vụ của Cục Điều tra Liên bang (FIB), liên lạc với Michael và yêu cầu hắn cùng Franklin và Trevor thực hiện một loạt các nhiệm vụ nhằm hạ bệ đối thủ của FIB là Cơ quan Đối ngoại (IAA).[lower-alpha 12] Theo chỉ dẫn của Steve và được sự hỗ trợ từ Lester, họ tấn công một chuyến xe chở tiền dành cho IAA và đánh cắp một vũ khí hóa học đang được thử nghiệm từ một phòng thí nghiệm của IAA. Khi Steve ngày càng bị nghi ngờ, hắn buộc Michael và Franklin xóa sạch các bằng chứng chống lại hắn trên máy chủ của FIB. Nhân cơ hội này, Michael cũng xóa cả những dữ liệu về mình để không bị Steve điều khiển nữa.

Cuối cùng, Michael, Trevor, Franklin và Lester bắt đầu lên kế hoạch cho phi vụ táo bạo từ trước đến nay, cướp kho vàng thỏi của Kho bạc Liên bang. Lúc này, Michael đã hòa giải với gia đình, nhưng Trevor lại phát hiện ra rằng Brad vốn không phải vào tù như mình tưởng, mà đã bị giết trong phi vụ ở Ludendorff và được chôn tại nấm mồ đề tên Michael. Cảm giác bị phản bội của Trevor gây ra sự chia rẽ giữa các nhân vật và đe dọa làm hỏng kế hoạch cướp Kho bạc Liên bang. Steve phản bội Michael và Dave, đồng thời đẩy họ vào một cuộc đọ súng với FIB, IAA và Merryweather. Cảm thấy chỉ có mình mới được quyền giết Michael, Trevor đã can thiệp và cứu hai người họ. Mặc dù vẫn chưa tha thứ cho Michael, nhưng Trevor đồng ý thực hiện phi vụ cướp Kho bạc Liên bang.

Phi vụ kết thúc thành công, nhưng sau đó Franklin bị Steve và Dave yêu cầu thủ tiêu Trevor vì họ nghĩ hắn đã trở thành một mối đe dọa, đồng thời bị Devin yêu cầu thủ tiêu Michael để trả thù cho sự phản bội của Michael với mình. Franklin có ba lựa chọn: giết Trevor, giết Michael hoặc cố gắng cứu cả hai trong một nhiệm vụ tự sát. Nếu Franklin chọn giết Michael hay Trevor, hắn sẽ chấm dứt liên lạc với người còn lại và trở về với cuộc sống trước đây của mình.[31][32] Trong trường hợp còn lại, cả ba sẽ chống lại sự truy sát của FIB và Merryweather rồi sau đó lần lượt giết Cheng, Stretch, Steve và Devin. Michael và Trevor hòa giải với nhau, và ba nhân vật chính kết thúc mối quan hệ cộng sự nhưng vẫn là bạn của nhau.[33]